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William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza, premios Nobel de Fisiología en 2019. / © The Nobel Committee for Physiology or Medicine | Mattias Karlén

Cómo las células pueden adecuarse a los cambios en la reserva de oxígeno. Ese ha sido el hallazgo clave que ha llevado a William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza a ganar este año el Premio Nobel de Fisiología o Medicina.

Los tres expertos identificaron la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a los diferentes niveles de oxígeno. Su descubrimiento revela el mecanismo de uno de los procesos de adaptación más esenciales de la vida.

Así, establecieron la base para la comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan al metabolismo celular y la función fisiológica. Sus trabajos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias contra la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

El oxígeno (O2) constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera terrestre. Esencial para la vida animal, es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil.

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo carotídeo –adyacente a los grandes vasos sanguíneos a ambos lados del cuello– contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno de la sangre.

Corneille Heymans, Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1938, describió cómo la detección de oxígeno en la sangre a través del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse directamente con el cerebro.

Además de la rápida adaptación controlada por el cuerpo carotídeo a los bajos niveles de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a un aumento de la producción de glóbulos rojos (eritropoyetina).

La importancia del control hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX, pero la forma en que este proceso era controlado por el O2 seguía siendo un misterio.

La maquinaria de la hipoxia

El mecanismo para la detección de oxígeno tiene una importancia fundamental en nuestra fisiología. / Nobel Prize

Ahí entra en escena Gregg Semenza (Nueva York, 1956), que estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Mediante el uso de ratones modificados genéticamente, demostró que segmentos específicos de ADN localizados junto al gen de la EPO mediaban la respuesta a la hipoxia.

Por otro lado, Sir Peter Ratcliffe (Lancashire, Reino Unido, 1954)también analizó la regulación dependiente del O2 del gen EPO, y ambos grupos encontraron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no solo en las células renales donde se produce normalmente la hormona.

Estos hallazgos demostraron que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes. Semenza, que quería identificar los componentes celulares que mediaban esta respuesta, descubrió en células hepáticas cultivadas un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del O2.

Llamó a este complejo el factor inducible a la hipoxia (HIF), y a partir de entonces comenzaron a purificarlo. Así, en 1995 Semenza publicó algunos de sus hallazgos clave, incluyendo la identificación de los genes que codifican el HIF.

Se encontró que el HIF consiste en dos proteínas diferentes de unión al ADN, los llamados factores de transcripción: HIF-1α y ARNT. Entonces los investigadores pudieron comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles entender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria.